Coronaviren - Gefahr für Tier und Mensch

Nur Nanometer groß und dennoch schafft es das neue Coronavirus SARS-CoV-2, die Welt in Atem zu halten und den Alltag vieler Menschen in bis dahin ungekannter Weise zu verändern. Doch was sind eigentlich Coronaviren? Welche Bedeutung haben sie für die Gesundheit von Tier und Mensch? Welche Coronaviren kennen wir bereits und wie schafft es ein Virus auf einmal Menschen zu infizieren? Bei genauerer Betrachtung dieser Fragen wird schnell klar, dass es sich bei Coronaviren um ein Thema handelt, dass die Gesundheit von Tier, Mensch und Umwelt miteinschließt.  

Was sind Coronaviren?

Coronaviren sind Viren, die auf der ganzen Welt in vielen verschiedenen Tieren vorkommen. Sie sind in der Unterfamilie Orthocoronaviridae klassifiziert (Ordnung: Nidovirales, Unterordnung: Cornidovirineae, Familie: Coronaviridae), wobei sich diese Unterfamilie wieder in verschiedene Genera, Subgenera und Spezies aufteilt [1].

Aufbau eines Coronavirus

Coronaviren besitzen eine Virushülle, die aus einer Lipidmembran mit eingelagerten Proteinen besteht. Die bei den Coronaviren aus der Membran herausragenden Proteine (vor allem das Spike-Protein) geben ihnen ihr charakteristisches Aussehen unter dem Elektronenmikroskop (siehe Abbildung 1), was zur Namensgebung geführt hat (lat. corona: Kranz) [2]. Alle Coronaviren eint, dass ihr Genom, also ihre Erbinformationen, in Form eines einzelsträngigen Ribonukleinsäure-Stranges (engl: ribonucleic acid, RNA) mit positiver Polarität vorliegt. Dies bedeutet, dass bei Coronaviren die Basenfolge der Ribonukleinsäure der späteren mRNA (messengerRNA) entspricht. Dies hat Folgen für die Art der Vermehrung des Virus. Mit einer Länge von 26.4 – 31.7 Kilobasen ist das Genom der Coronaviren das längste zusammenhängende RNA-Genom aller bekannten RNA-Viren [3].

Abbildung 1: Coronaviren unter dem Elektronenmikroskop. Das digital eingefärbte Transmissionselektronenmikroskop (TEM) - Bild zeigt das aviäre Infektiöse Bronchitis-Virus (IBV), welches ebenfalls zu den Coronaviren zählt. Der durch die aus der Virushülle herausragenden Spike-Glycoproteine hervorgerufene „Kranz“ um die Viruspartikel hat der Virusfamilie ihren Namen gegeben. Bild: CDC/ Dr. Fred Murphy; Sylvia Whitfield

In der RNA sind die Informationen für die verschiedenen Virusproteine kodiert. Hierbei handelt es sich um das RNA-Genom umgebende Nukleokapsid(N)-Protein und drei Membranproteine: das Spike(S)-Glykoprotein, das Membran(M)-Glykoprotein und das Hüllen(eng. envelope, E)-Protein (48). Darüber hinaus haben einige Coronaviren, darunter auch das 2019 neu entdeckte SARS-CoV-2, ein Hämagglutinin (HE) an der Oberfläche (siehe Abbildung 2). Die unterschiedlichen viralen Proteine erfüllen verschiedene Aufgaben für die Struktur der Viruspartikel, in der Vermehrung des Virus, beim Eindringen in die Zellen des Wirtes, bei der Pathogenese und bei der Beeinflussung der Immunantwort des infizierten Organismus [4].

Abbildung 2: Schematischer 3D-Aufbau des SARS-CoV-2. Der Querschnitt rechts zeigt die RNA im Inneren des Viruspartikels zusammen mit dem Nucleocapsid(N)-Protein. Das Virus wird von einer Hülle umgeben, in die verschiedene virale Proteine eingelagert sind: (Spike(S)-Glycoprotein, Membran(M)-Glycoprotein, Envelope(E)-Protein). Bild: Scientific Animations/ Creative Commons

Wo kommen Coronaviren vor?

Coronaviren bei Tieren

Das erste beschriebene Coronavirus war das Infektiöse Bronchitis-Virus (IBV), welches 1937 aus Hühnerembryonen isoliert werden konnte [5]. Seitdem konnten zahlreiche Coronaviren in unterschiedlichsten Tieren nachgewiesen werden, darunter Wildtiere, Nutztiere und Haustiere. Sie werden in die Genera der Säugetier-assoziierten Alpha- und Betacoronaviren und die Vögel-assoziierten Gamma- und Deltacoronaviren unterschieden [6]. In der Veterinärmedizin haben verschiedene Coronaviren eine Bedeutung. So können zum Beispiel das Transmissible gastroenteritis coronavirus (TGEV) oder das Porcine epidemic diarrhea virus (PEDV) schwere Durchfälle bei Schweinen auslösen. Aber auch Rinder (Bovine coronavirus, BCoV), Katzen (Feline infectious peritonitis virus), Mäuse (Murine coronavirus) oder Hühner (IBV) können durch entsprechende Coronaviren erkranken. Das Spektrum von durch Coronaviren verursachten Erkrankungen bei Tieren reicht von leichten bis zu schweren Darm-, Atemwegs- oder Systemerkrankungen [7]. Allerdings gibt es auch viele Coronavirus-Infektionen bei Tieren, die keinerlei Symptome hervorzurufen scheinen.

Im Tierreich weit verbreitet

Bei Studien zu Coronaviren in unterschiedlichsten Tierarten konnte festgestellt werden, dass es Coronaviren gibt, die nur in einer Tierart vorkommen (wirtsspezifisch), und andere, die ein breites Spektrum an verschiedenen Tierarten infizieren können (wirtsunspezifisch). So konnte das Betacoronavirus 1 zum Beispiel bereits in Kühen, Pferden, Hunden, Menschen, Rehen, Antilopen, Kamelen und Giraffe nachgewiesen werden. Andere Coronaviren kommen hingegen nur in einer Tierart vor. Insbesondere die SARS (Severe Acute Respiratory Syndrome)-Pandemie 2002/2003 hat dazu geführt, dass vermehrt Studien zum Vorkommen von Coronaviren in Wildtieren auf allen Kontinenten durchgeführt wurden. Die größte Diversität an Coronaviren konnte bislang in Fledermäusen nachgewiesen werden (zusammengefasst in [8]). Es ist jedoch davon auszugehen, dass noch einige Lücken in der Erfassung von Coronaviren in Wildtierpopulationen bestehen. Insbesondere die Datenlage für wirtschaftlich und/oder politisch instabile Regionen der Welt ist noch lückenhaft [8].

Coronaviren beim Menschen - Auslöser von Erkältungen

Die ersten humanen Coronaviren (HCoV) wurden in den 1960er Jahren beschrieben. Dies war zum einen HCoV-229E [9] und zum anderen HCoV-OC43 [10]. Mittlerweile sind vier endemisch vorkommende humane Coronaviren bekannt (-229E, -OC43, -NL63, -HKU1), die in der Weltbevölkerung zirkulieren. In den meisten Fällen verursachen die endemischen humanen Coronaviren Erkrankungen des oberen und unteren Atemtraktes. Laut Angaben des Helmholtz Zentrum für Infektionsforschung sind Coronaviren für etwa ein Drittel aller „Erkältungen“ beim Menschen verantwortlich. Auch asymptomatische Infektionen wurden beschrieben. In einigen Fällen, insbesondere bei immunsupprimierten Personen, Kindern oder Personen mit Vorerkrankungen der Lunge, können auch akute respiratorische Erkrankungen (ARE) auftreten.  (zusammengefasst in [11])

Auslöser von Pandemien

SARS-CoV

Anders verhält es sich hingegen mit den im 21. Jahrhundert erstmals beschriebenen humanen Coronaviren zoonotischen Ursprungs, die durch den Übertritt von Tieren auf den Menschen und anschließenden Mensch-zu-Mensch-Infektionsketten Pandemien auslösten. Erstmals geschah dies beim Severe Acute Respiratory Syndrome-Coronavirus (SARS-CoV) [12].  Dieses Virus verursachte 2002/2003 von China ausgehend mehrere schwere Atemwegserkrankungen beim Menschen. Um die 8.000 Personen waren damals von der Erkrankung betroffen, wobei die Sterblichkeit bei ca. 9.5 % lag. Durch die schnelle Entwicklung eines Nachweisverfahrens und weitreichende Maßnahmen zur Isolation der Infizierten konnte die Virusverbreitung gestoppt werden. Seit 2004 wurden keine SARS-Infektionen beim Menschen mehr gemeldet. Spätere Untersuchungen in Wildtieren ergaben, dass SARS-verwandte Coronaviren in Fledermäusen und Schleichkatzen vorkommen, weshalb man davon ausgeht, dass das Virus von den Fledermäusen über die Schleichkatzen auf den Menschen übergegangen ist [13]. (siehe Abbildung 4)

MERS-CoV

Das Middle East respiratory syndrome-Coronavirus (MERS-CoV) wurde 2012 erstmals aus einem Patienten, der mit einer akuten Lungenentzündung in Saudi Arabien in ein Krankenhaus eingeliefert wurde, isoliert [14]. Bis 2019 wurden ca. 2500 gemeldete MERS-CoV Infektionen bei Menschen verzeichnet, wobei ca. 30 % an der Infektion verstarben [11]. Hauptrisikogebiet für MERS-CoV Infektionen ist die Arabische Halbinsel. Hier wurden Infektionen sowohl über Mensch-zu-Mensch-Übertragungen verzeichnet als auch über Kontakt zu Dromedaren. Diese stellen ein Reservoir für MERS-CoV dar [15].

SARS-CoV-2

Ende Dezember 2019 vermeldete China das gehäufte Auftreten von Lungenentzündungen in der Stadt Wuhan. Als Ursache dafür wurde im Januar 2020 ein neuartiges Betacoronavirus identifiziert [16]. Durch seine enge Verwandtschaft mit dem SARS-CoV gab die WHO (Weltgesundheitsorganisation) dem neuen Coronavirus den Namen SARS-CoV-2. Die durch das Virus verursachte Erkrankung erhielt den offiziellen Namen COVID-19 (Coronavirus Disease 2019). Das Genom des neuen Coronavirus zeigt Ähnlichkeiten zu anderen Betacoronaviren, die in Fledermäusen gefunden wurden [16].  Es ist also anzunehmen, dass das Virus ursprünglich aus Fledermäusen stammt und über die Zeit durch Veränderungen auf andere tierische Wirte und schließlich den Menschen übergegangen ist. SARS-CoV-2 kann sehr effizient von Mensch zu Mensch übertragen werden und konnte sich daher in unserer globalisierten Welt rasch auf allen Kontinenten verbreiten. In der daraus resultierenden Pandemie infizierten sich bereits 244.523 Menschen wobei 10.030 Patienten verstarben (Stand: 20.03.2020, Quelle: Johns Hopkins Universität). Es ist anzunehmen, dass bis zu der Entwicklung eines geeigneten Wirkstoffes zur Therapie der Infizierten oder bis zur Bereitstellung eines geeigneten Impfstoffes SARS-CoV-2 noch eine große Belastung für die Weltbevölkerung darstellen wird.

Abbildung 3: Farbige Rasterelektronenmikroskop-Aufnahme einer apoptotischen Zelle (grün), die mit SARS-COV-2-Viruspartikeln (violett) infiziert ist und aus einer Patientenprobe isoliert wurde. Das Bild wurde in der Integrierten Forschungseinrichtung (IRF) des NIAID in Fort Detrick, Maryland, aufgenommen und farblich bearbeitet. Bild:ã National Institute of Allergy and Infectious Diseases

Zoonotisches Potential - Der Sprung vom Tier auf den Menschen

Um einen neuen Wirt infizieren zu können, muss ein Virus zunächst einige Barrieren überwinden. Dies betrifft zum einen die Fähigkeit, in die Zellen des neuen Wirtes einzudringen und sich dort zu vermehren, und zum anderen die Fähigkeit, das Immunsystem des Wirtsorganismus soweit zu umgehen, dass eine Zellinfizierung und Vermehrung möglich ist. Da ein Virus nicht gerichtet „Anpassungen“ vornehmen kann, entstehen diese neuen Eigenschaften durch zufällige Mutationen (Veränderungen im Erbgut) oder durch Rekombination verschiedener Coronaviren. Coronaviren haben durch ihre fehleranfällige RNA-Polymerase, welche für die Vervielfältigung der Erbinformationen zuständig ist, eine hohe Mutationsrate [17]. Zudem treten bei Coronaviren häufig homologe Rekombinationen auf [18]. Diese Eigenschaften haben zu einer großen Diversität an Coronaviren in der Natur beigetragen, die es diesen Viren ermöglicht, zahlreiche Spezies zu infizieren. So haben es mittlerweile sieben bekannte Coronaviren über die Zeit geschafft über entsprechende tierische Zwischenwirte auf den Menschen überzugehen (siehe Abbildung 4, modifiziert von Corman et al. [13]). Es ist anzunehmen, dass auch in Zukunft pathogene Coronaviren aus zoonotischen Quellen auf die menschliche Bevölkerung übergreifen werden [19].

Abbildung 4: Virusreservoire und potentielle Zwischenwirte der vier endemischen humanen Coronaviren (oberes Rechteck) und der 3 zoonotischen, epidemischen Coronaviren beim Menschen (unteres Rechteck). Grafik modifiziert von Corman et al. [13]

Forschung zu Coronaviren als One-Health Aufgabe

Die sieben in Menschen detektierten Coronaviren und insbesondere die zoonotischen Ereignisse, die zu drei Epidemien innerhalb von zwanzig Jahren geführt haben, belegen das zoonotischen Potential von Coronaviren. Da die Viren eine Rolle sowohl in der Veterinär- als auch in der Humanmedizin spielen, können sich hier für die zukünftige Forschung Expertisen ergänzen. Vor dem Hintergrund des zunehmenden internationalen Reiseverkehrs und der globalen Warenströme, sowie der Veränderungen des Klimas mit einhergehenden Auswirkungen auf Erreger und Wirtsspezies, ist anzunehmen, dass sich die Gefahr durch Zoonosen verändern wird. Insbesondere die Erforschung von Impf- und Wirkstoffen, der Ausbau des Wissens über die Epidemiologie der Coronaviren in Wildtierpopulationen und die Erforschung von Vorhersagemodellen für zoonotische Übertragungen auf den Menschen sind daher wichtige Forschungsbereiche für die Zukunft. Nur durch die Bündelung von Kompetenzen und die Zusammenarbeit interdisziplinärer Wissenschaftsteams können Fortschritt und Erfolge in diesem Forschungsfeld begünstigt und Pandemien in Zukunft verhindert werden.

Text: Dr. Dana Thal i.A. Nationale Forschungsplattform für Zoonosen

Literatur:

[1]          International Comitee on Taxonomy of Viruses (ICTV), „Virus Taxonomy: 2018b Release,“ 2019.

[2]          „Virology: Coronaviruses,“ Nature, Bd. 220, p. 650, 1968.

[3]          P. Woo, S. Lau, Y. Huang und K.-Y. Yuen, „Coronavirus diversity, phylogeny and interspecies jumping,“ Experimental Biology and Medicine, Bd. 234, Nr. 10, pp. 1117-1127, October 2009.

[4]          A. Fehr und S. Perlman, „Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis,“ Methods in Molecular Biology, Nr. 1282, pp. 1-23, 2015.

[5]          F. Beaudette und C. Hudson, „Cultivation of the virus of infectious bronchitis.,“ J Am Vet Med Assoc, Nr. 90, p. 51–58, 1937.

[6]          P. Woo, S. Lau, C. Lam, C. Lau, A. Tsang, J. Lau, R. Bai, J. Teng, C. Tsang, M. Wang, B. Zheng, K. Chan und K. Yuen, „Discovery of seven novel Mammalian and avian coronaviruses in the genus deltacoronavirus supports bat coronaviruses as the gene source of alphacoronaviruses ans betacoronaviruses and avian coronaviruses as the gene source of gamma- and deltacoronavirus,“ Journal of Virology, Bd. 86, pp. 3395-4008, 2012.

[7]          L. Saif, „Animal coronaviruses: What can they teach us about the severe acute respiratory syndrome?,“ OIE Revue Scientifique et Technique, Bd. 23, Nr. 2, pp. 643-660, 2004.

[8]          J. F. Drexler, V. M. Corman und C. Drosten, „Ecology, evolution and classification of bat coronaviruses in the aftermath of SARS,“ Antiviral Research, Bd. 101, pp. 45-56, January 2014.

[9]          D. Hamre und J. Procknow, „A New Virus Isolated from the Human Respiratory Tract,“ Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, Bd. 121, Nr. 1, pp. 190-193, January 1966.

[10]        K. McIntosh, J. Dees, W. Becker, A. Kapikian und R. Chanock, „Recovery in tracheal organ cultures of novel viruses from patients with respiratory disease,“ PNAS, Bd. 57, Nr. 4, pp. 933-940, April 1967.

[11]        V. Corman, J. Lienau und M. Witzenrath, „Coronaviren als Ursache respiratorischer Infektionen,“ Internist, Nr. 60, pp. 1136-1145, 2019.

[12]        C. Drosten, S. Günther, W. Preiser, S. van der Werf, H.-R. Brodt, S. Becker, H. Rabenau, M. Panning, L. Kolesnikova, R. A. Fouchier, A. Berger, A.-M. Burguière und e. al., „Identification of a Novel Coronavirus in Patients with Severe Acute Respiratory Syndrome,“ New England Journal of Medicine, Nr. 348, pp. 1967-1976, 2003.

[13]        V. M. Corman, D. Muth, D. Niemeyer und C. Drosten, „Chapter Eight - Hosts and Sources of Endemic Human Coronaviruses,“ Advances in Virus Research, Nr. 100, pp. 163-188, 2018.

[14]        A. M. Zaki, S. van Boheemen, T. M. Bestebroer, A. D. Osterhaus und R. A. Fouchier, „Isolation of a Novel Coronavirus from a Man with Pneumonia in Saudi Arabia,“ New England Journal of Medicine, Nr. 367, pp. 1814-1820, November 2012.

[15]        I. M. Mackay und K. E. Arden, „MERS coronavirus: diagnostics, epidemiology and transmission,“ Virology Journal, Bd. 12, Nr. 222, 2015.

[16]        N. Zhu, D. Zhang, W. Wang, X. Li, B. Yang, J. Song, X. Zhao, B. Huang, W. Shi, R. Lu, P. Niu, F. Zhan und et al., „A Novel Coronavirus from Patients with Pneumonia in China, 2019,“ New England Journal of Medicine, Nr. 382, pp. 727-733, February 2020.

[17]        S. Duffy, L. A. Shackelton und E. C. Holmes, „Rates of evolutionary change in viruses: patterns and determinants,“ Nature Reviews Genetics, Nr. 9, p. 267–276, March 2008.

[18]        M. M. Lai, „RNA Recombination in Animal and Plant Viruses,“ Microbiological Reviews, Bd. 56, Nr. 1, pp. 61-79, March 1992.

[19]        C. M. Coleman und M. B. Frieman, „Coronaviruses: Important Emerging Human Pathogens,“ Journal of Virology, Bd. 88, Nr. 10, p. 5209–5212, May 2014.