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Stellungnahme / Opinion

<English version please see below>

Stellungnahme zur Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11. Dezember 2018 über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG und dem Delegierten Rechtsakt der EU-Kommission
(Stand: 27. August 2021)

Hintergrund

Das Auftreten von Resistenzen bakterieller Erreger gegen antimikrobiell wirksame Substanzen (AMR) wird weltweit als eines der wichtigsten gesundheitlichen Probleme in Human- und Tiermedizin angesehen. Dieses wurde sowohl von internationalen Organisationen wie WHO, OIE, oder FAO wie auch auf vielen nationalen Ebenen (z.B. Deutschland mit DART) festgestellt. Die Bekämpfung von AMR zum Erhalt der (tier-) ärztlichen Therapie von bakteriell verursachten Infektionserkrankungen ist daher eine weltweit erforderliche gesamtgesellschaftliche Aufgabe, die nach einhelliger Meinung der genannten Organisationen zwingend in einem One-Health-Ansatz zu behandeln ist. So befürwortet die WHO die Verwendung der CIA-Liste für den Einsatz beim Menschen in Verbindung mit der AVI-Liste der OIE anzuwenden, um einem One Health Ansatz gerecht zu werden. 

Die Verordnung (EU) 2019/6 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 11.Dezember 2018 ist am 27. Januar 2019 in Kraft getreten und gilt ab dem 28.Januar 2022. Ziel der Verordnung ist unter anderem eine Stärkung der EU im Kampf gegen AMR. Aufgrund der VO 2019/6 wurde die EMA von der Europäischen Kommission aufgefordert, Empfehlungen abzugeben, nach welchen Kriterien Antibiotika ausschließlich für die humanmedizinische Anwendung vorbehalten sein sollten. Die Empfehlungen wurden von der EMA am 31. Oktober 2019 an die Europäische Kommission gesendet und wurden in einem delegierten Rechtsakt (DEA 2021/2718) über "Criteria for the designation of antimicrobials to be reserved for the treatment of certain infections in humans" umgesetzt.  

Gegen diesen Vorschlag wurde ein Veto mit der Begründung eingelegt, dass die Hürde für die Klassifizierung "für Menschen reserviert" unangemessen hoch und der Spielraum bezüglich von Tiergesundheitsbedenken zu groß sei, um die Gesundheit des Menschen zu schützen. Teil des Einspruchs war auch die Forderung, die Gabe sogenannter "Reserveantibiotika" in der Tierhaltung zu verbieten. Ausgenommen sein sollten die Behandlung einzelner Tiere mit einer klinisch diagnostizierten schweren, lebensbedrohlichen Erkrankung, die bei unsachgemäßer Behandlung zu einer erheblichen Morbidität oder Mortalität führen würde. 

Zu dem letzten Punkt soll hier zusammengefasst werden, welche wissenschaftliche Evidenz zum Austausch von AMR zwischen Tier und Mensch in Deutschland bzw. zur Antibiotikaanwendung dieser Substanzen bei Tieren vorliegt: 

 

Epidemiologische Evidenz

Aus One-Health-Perspektive können derzeit folgende wissenschaftliche Fakten (aus Monitoringprogrammen und speziellen Studien) zur AMR-Problematik subsummiert werden, die zeigen, dass es eine Vielzahl von Überlappungen von Resistenz in Human- und Tiermedizin gibt: 

(1) Die Anzahl der zugelassenen antibiotisch wirksamen Stoffe beträgt laut WHO mindestens 296 in der Humanmedizin (WHO 2018) bzw. laut OIE 124 in der Tiermedizin (OIE 2019). Von diesen Wirkstoffen sind in Deutschland insgesamt 22 Wirkstoffe in der Tiermedizin im Einsatz, die den Klassen der Fluorchinolone, Cephalosporine der 3. und 4. Generation, Polypeptide und Makrolide der WHO-CIA-Liste zugeordnet werden können. Von diesen 22 Wirkstoffen wiederum, sind in Deutschland fünf Wirkstoffe (Erythromycin, Spiramycin, Bacitracin, Polymyxin B und Colistin) in der gemeinsamen Nutzung von Human- und Tiermedizin.

(2) Die Bewertungen einer durch das ECDC geförderten AMR-Arbeitsgruppe (Cassini et al., 2019) zeigen, dass 63,5% aller durch AMR verursachten Todesfälle und 75% der dadurch verlorenen Lebenszeit beim Menschen durch Verhaltensweisen in der humanen Krankenversorgung verursacht sind.  

Ein Modell aus den Niederlanden schätzt, dass die asymptomatische Besiedlung des Menschen mit besonderen, häufig vorkommenden multiresistenten Erregern (ESBL und AmpC bildende E.coli) in ca. 60% auf eine Übertragung von Mensch zu Mensch zurückzuführen ist, wohingegen eine Übertragung von Lebensmitteln tierischen Ursprungs 17,8% und von Haustieren 7,9% ausmacht (Mughini-Gras et al., 2019). 

Eine finale Bewertung des Anteils transferierter AMR von Tier zu Mensch aber auch von Mensch zu Tier und zur interaktiven Bedeutung der Umwelt hierzu liegt derzeit nicht vor, da hierfür zudem zwingend nach spezifischen Erregern bzw. Wirkstoffen unterschieden werden muss (JIACRA-III).

(3) Der Eintrag antimikrobieller Substanzen in die Umwelt durch Abwässer privater Haushalte, medizinischer Einrichtungen, Pflege- und Altenheimen sowie Tierhaltungen wurde beobachtet, dessen Auswirkung auf AMR beim Menschen bislang jedoch nicht ausreichend quantifiziert (Umweltbundesamt, 2018).

(4) Für Deutschland zeigen die Untersuchungen zur 16. Novelle des Arzneimittelgesetzes (zentrale Dokumentationspflicht für Landwirte, BMEL, 2019) zur DIMDI-Arzneimittelverordnung (zentrale Dokumentationspflicht für pharmazeutische Unternehmer, Wallmann et al., 2020) sowie wissenschaftliche Studie bei Landwirten und Tierärzten (Kasabova et al., 2021) 

  1. (a) zwischen 2011 und 2019 eine Reduktion der an deutsche Tierärzte abgegebenen Antibiotikamenge um insgesamt rund 61% (davon Cephalosporine der 3. und 4. Generation  
    63%, Fluorchinolone 27%, Makrolide –68% und Polypeptide 48%) 

  1. (b) eine Veränderung des tierärztlichen Therapieverhaltens zwischen 2013 und 2020, die je nach Wirkstoffklasse und Tierart sehr unterschiedlich ausfallen kann, z.B. bei  

  1. (i) Cephalosporinen der 3. und 4. Generation: +5,9% bei Mastrindern, 21,7% bei Milchkühen 

  1. (ii) Fluorchinolonen: 11,4% bei Broilern, +0,4% bei Läuferschweinen 

  1. (iii) Makroliden: 7,2% bei Broilern, + 27,3% bei Ferkeln 

  1. (iv) Polypeptiden: 13% bei Broilern, 8,6% bei Ferkeln. 

(5) In Deutschland wurde die TäHAV so geändert, dass durch eine strukturierte Einschränkung, der Einsatz von Cephalosporinen der 3. und 4. Generation sowie Fluorchinolonen nur noch in explizit begründeten Fällen möglich ist. Zusätzlich wurde eine Antibiogrammpflicht aufgenommen. 

 

Schlussfolgerungen

Das nunmehr vorliegenden Veto zum Delegierten Rechtsakt berücksichtigt nach unserer Auffassung nicht ausreichend, dass bislang wenig gesicherte Evidenz darüber vorliegt, in welchem Umfang und für welche Wirkstoffe entsprechend restriktive Maßnahmen (Verbot von "Reserveantibiotika" in der Tierhaltung) eine populationsbezogene Auswirkung auf die AMR beim Menschen haben. 

Die Autoren, die im Forschungsnetz Zoonotische Infektionskrankheiten und in der Nationale Forschungsplattform für Zoonosen organisiert sind, verweisen daher darauf, dass bereits wissenschaftliche Evidenz vorliegt, die zeigt, dass das Problem AMR sich nur in einem One-Health-Ansatz lösen lässt, da vielfältige Interaktionen zwischen der mikrobiellen Besiedlung von Tieren, Menschen und ihrer Umwelt vorliegen. 

Aus diesem Grund befürworten wir den weitgehenden Verzicht auf den Einsatz für die Humanmedizin besonders wichtiger Substanzen bei Tieren und Maßnahmen, die geeignet sind, diesen Einsatz einzuschränken.  

Jedoch fehlt bisher Evidenz dafür, ob ein pauschales Verbot des Einsatzes von Arzneimitteln mit den Wirkstoffgruppen Fluorchinolone, Cephalosporine der 3. und 4. Generation, Polypeptide sowie Makrolide bei Tieren das Vorkommen von Resistenzen in der Humanmedizin substantiell und nachhaltig beeinflussen würde 

 

 

Opinion on Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of December 11, 2018 on veterinary medicinal products and on the repeal of Directive 2001/82/EC and the Delegated Act of the EU Commission (as of August 27, 2021)

Background

The emergence of antimicrobial resistance (AMR) is seen worldwide as one of the most important health problems in human and veterinary medicine. This was reinforced by international organizations such as the World Health Organization (WHO), the World Organisation for Animal Health (OIE), or the Food and Agriculture Organization (FAO) as well as on national level in many countries (e.g. Germany with DART). Therefore, the fight against AMR is a global task for the society as a whole in order to preserve the (veterinary) medical therapy of bacterial infectious diseases and must be tackled in a One Health approach according to the unanimous opinion of the organisations mentioned. The WHO advocates to use their list of the Critically Important Antibiotics (CIA) for use in humans in conjunction with the OIE's list of antimicrobials of veterinary importance in order to fulfil the demands of the One Health approach.

Regulation (EU) 2019/6 of the European Parliament and of the Council of December 11, 2018 came into force on January 27, 2019 and will apply as from January 28, 2022. One of the goals of the regulation is to strengthen the European Union (EU) in the fight against AMR. On the basis of Regulation 2019/6, the European Medicine Agency (EMA) was requested by the European Commission (EC) to issue recommendations on the criteria which antibiotics should be reserved for human medical use only. The recommendations were sent by the EMA to the EC on October 31, 2019 and were implemented in a Delegated Act (DEA 2021/2718) on "Criteria for the designation of antimicrobials to be reserved for the treatment of certain infections in humans".

This proposal was objected on the grounds that the Commission delegated regulation sets the bar for the designation of HRAM unduly high and gives undue consideration to animal health concerns in its criteria. Part of the objection was also the demand to ban the use of so-called "reserve antibiotics" in animal husbandry. The treatment of individual animals with a clinically diagnosed severe, life-threatening disease which, if improperly treated, would lead to significant morbidity or mortality, should be excluded from this ban.

Regarding the last point, the scientific evidence available is summarized here below on the exchange of AMR bacteria between animals and humans in Germany and on the use of HP CIA in animals:

 

Epidemiological Evidence

From a One Health perspective, the following scientific facts (from monitoring programs and special studies) on the AMR problem can currently be summarised, which show that there is a large number of overlaps of antimicrobial resistance in human and veterinary medicine:

1. According to the WHO, the number of approved antibiotic substances is at least 296 in human medicine (WHO 2018) and according to OIE, 124 in veterinary medicine (OIE 2019). Of these active ingredients, a total of 22 active ingredients are used in veterinary medicine in Germany, which can be assigned to the classes of fluoroquinolones, 3rd and 4th generation cephalosporins, polypeptides and macrolides on the WHO HP CIA list. Of these 22 active ingredients, five active ingredients (erythromycin, spiramycin, bacitracin, polymyxin B and colistin) are used jointly by human and veterinary medicine in Germany.

2. The evaluations of an AMR working group funded by the European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (Cassini et al., 2019) showed that 63.5% of all deaths caused by AMR and 75% of the life lost as a result in humans are caused by behaviour characteristics in humane health care systems.

A model from the Netherlands estimated that around 60% of the asymptomatic colonization of humans with specifically frequently occurring multi-resistant pathogens (ESBL and AmpC-producing E. coli) is due to transmission from person to person, whereas transmission from products of animal origin accounts for 17.8% and from domestic animals for 7.9% (Mughini-Gras et al., 2019).

A final assessment of the relative amount of transferred AMR from animals to humans, including from humans to animals and the interactive significance of the environment, is currently not available, as an additional distinction must be made between specific pathogens or active substances (JIACRA-III).

3. The entry of antimicrobial substances into the environment through wastewater from private households, medical facilities, nursing and retirement homes as well as animal husbandry has been observed, but its impact on AMR in humans has not yet been sufficiently quantified (Umweltbundesamt, 2018).

4. For Germany, the studies on the 16th amendment to the Medicines Act (central documentation requirements for farmers, BMEL, 2019), the DIMDI pharmaceutical regulation (central documentation requirement for pharmaceutical companies, Wallmann et al., 2020) as well as scientific studies among farmers and veterinarians (Kasabova et al., 2021) show that

  1. between 2011 and 2019, the amount of antibiotics sold to German veterinarians declined by a total of around 61% (thereof minus 63% for 3rd and 4th generation cephalosporins, minus 27% for fluoroquinolones, minus 68% for macrolides and minus 48% for polypeptides)
  2. a change in veterinary therapy behaviour between 2013 and 2020, which can be very different depending on the active ingredient class and animal species, e.g. in
    1. 3rd and 4th generation cephalosporins: +5.9% in beef cattle, -21.7% in dairy cows
    2. Fluoroquinolones: -11.4% in broilers, + 0.4% in shoat pigs
    3. Macrolides: -7.2% in broilers, + 27.3% in piglets
    4. Polypeptides: -13% in broilers, -8.6% in piglets.

5. In Germany, the regulation on veterinary domestic pharmacies (TäHAV) was changed in order to restrict structurally the use of 3rd and 4th generation cephalosporins and fluoroquinolones for explicitly justified cases only. In addition, mandatory antimicrobial susceptibility testing has been included.

 

Conclusions

In our opinion, the tabled objection on the Delegated Act does not sufficient consider that there is so far little reliable evidence of restrictive measures (prohibition of "reserve antibiotics" in animal husbandry) on the population-related impact on AMR in humans regarding the extent and active ingredients.

The authors, who are organized in the Research Network “Zoonotic Infectious Diseases” and in the German National Research Platform for Zoonoses, therefore point out that available scientific evidence shows that the AMR problem can only be solved in a One Health approach, as there are many interactions exist between the microbial colonization of animals, humans and their environment.

For this reason, we advocate largely to avoid the use of antimicrobial substances that are particularly important for human medicine in animals and for measures that are suitable for limiting this use.

However, there is currently no evidence as to whether a blanket ban on the use of drugs containing the active ingredient groups fluoroquinolones, 3rd and 4th generation cephalosporins, polypeptides and macrolides in animals would have a substantial and lasting effect on the occurrence of resistance in human medicine.

 

 

Autoren der Stellungnahme/Authors of the opinion

Die Arbeitsgruppen und Forschungsverbünde zum Thema AMR im Forschungsnetz Zoonotische Infektionskrankheiten (https://www.zoonosen.net/forschungsnetz). /
The working groups and research associations on the subject of AMR in the research network Zoonotic Infectious Diseases.

 

Ansprechpartner für Rückfragen/Corresponding author

Prof. Dr. Lothar Kreienbrock

Kontakt via Dr. Ilia Semmler/Contact via Dr. Ilia Semmler (forschungsnetz@zoonosen.net) 

 

Verwendete Abkürzungen/Abbreviations

AMR Antimicrobial Resistance 

AVI Antimicrobials of Veterinary Importance 

CIA Critically Important Antimicrobials 

DART Deutsche Antibiotikaresistenz Strategie (German antibiotic resistance strategy)

ECDC European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC)

EMA European Medicines Agency 

FAO Food and Agriculture Organization 

OIE World Organisation for Animal Health 

TäHAV Tierärztliche Hausapothekenverordnung (Regulation on Veterinary Domestic Pharmacies)

WHO World Health Organisation 

 

Zitierte Literatur und informative Links/References

Anonymous (2013): Sechzehntes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes, Bundesgesetzblatt Jahrgang 2013 Teil I Nr. 62.Bonn. Available from: www.bundesanzeiger-verlag.de www.bundesgesetzblatt.de; download: 12.08.2021 

Anonymous (2018): Verordnung über tierärztliche Hausapotheken in der Fassung der Bekanntmachung vom 8. Juli 2009 (BGBl. I S. 1760), die durch Artikel 1 der Verordnung vom 21. Februar 2018 (BGBl. I S. 213) geändert worden ist 

BMEL (2019): Bericht des Bundesministeriums für Ernährung und Landwirtschaft über die Evaluierung des Antibiotikaminimierungskonzepts der 16.AMG-Novelle. 2019 [cited 2020 09.03.]; Available from: https://www.bmel.de/SharedDocs/Downloads/DE/_Tiere/Tiergesundheit/Tierarzneimittel/16-AMG-Novelle-Bericht.html; download: 12.08.2021 

Cassini A, Högberg LD, Plachouras D, Quattrocchi A, Hoxha A, Simonsen GS, Colomb-Cotinat M, Kretzschmar ME, Devleesschauwer B, Cecchini M, Ouakrim DA, Oliveira TC, Struelens MJ, Suetens C, Monnet DL; Burden of AMR Collaborative Group (2019): Attributable deaths and disability-adjusted life-years caused by infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU and the European Economic Area in 2015: a population-level modelling analysis, http://dx.doi.org/10.1016/S1473-3099(18)30605-4 

DIMDI-AMV (2010): Verordnung über das datenbankgestützte Informationssystem über Arzneimittel des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI-Arzneimittelverordnung – DIMDI-AMV) [DIMDI-AMV], 2010. Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz, BGBl. I S. 140. 

DART (2011): DART Deutsche Antibiotika-Resistenzstrategie. Bundesministerium für Gesundheit, Bundesministerium für Ernährung, Landwirtschaft und Verbraucherschutz, Bundesministerium für Bildung und Forschung, Berlin, 1–112. 

FVE, Federation of Veterinarians of Europe (2021): FVE & EPRUMA call upon MEPs to approve the EU Commission delegated act on criteria for reserving antimicrobials for human use only Available from: https://fve.org/cms/wp-content/uploads/024_Draft_Delegated_Act_Criteria_Reserved_AB_fo_-humans_rev11.pdf; download: 12.08.2021 

JIACRA-III (2021): Antimicrobial consumption and resistance in bacteria from humans and animals Third joint inter-agency report on integrated analysis of antimicrobial agent consumption and occurrence of antimicrobial resistance in bacteria from humans and food-producing animals in the EU/EEA (2016-2018); DOI: https://doi.org/10.2903/j.efsa.2021.6712; download: 12.08.2021 

Kasabova S, Hartmann M, Bonzelett C, Rehberg B, Käsbohrer A, Kreienbrock L. (2021): Entwicklung des Antibiotikaeinsatzes in der Nutztierhaltung - Ergebnisse des wissenschaftlichen Langzeitprojekts "VetCAb-Sentinel" liegen vor. Deutsches Tierärzteblatt, 920-925 

Mughini-Gras L, Dorado-García A, van Duijkeren E, van den Bunt G, Dierikx CM, Bonten MJM. Bootsma MCJ, Schmitt H, Hald T, Evers EG, de Koeijer A, van Pelt W, Franz E, Mevius DJ, Heederik DJJ, ESBL Attribution Consortium (2019): Attributable sources of community-acquired carriage of Escherichia coli containing β-lactam antibiotic resistance genes: a population-based modelling study. Lancet Planet Health 2019; 3: e357–69. 

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Wallmann J, Bode C, Köper L, Heberer T (2020): Abgabemengenerfassung von Antibiotika in Deutschland 2019. Deutsches Tierärzteblatt, 1102 1109 

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